Actualizări: 

• Pe 11 august, Rusia a devenit prima țară care aprobă un vaccin împotriva coronavirusului, deși acesta nu a trecut prin ultimele faze ale studiilor clinice, care îi atestă eficacitatea și siguranța. Vaccinul denumit „Sputnik-V” și produs de Institutul de Cercetare Gamaleya a intrat în prima fază a studiilor clinice în luna iunie, iar OMS și-a exprimat îngrijorarea că Rusia a grăbit testele, ceea ce ar fi un pericol pentru oamenii care aleg să-l facă. 

• Pe 27 iulie, Moderna a anunțat că va începe faza a treia a studiilor clinice, care se va desfășura în Statele Unite și va cuprinde 30.000 de voluntari. Tot atunci, compania germană BioNTech, alături de Pfizer și producătorul chinez Fosun Pharma au lansat în paralel etapele 2 și 3 ale studiilor clinice, în care vor participa tot în jur de 30.000 de voluntari din Statele Unite, Argentina, Brazilia și Germania. 

• Pe 25 iunie, compania chineză CanSino Biologics a anunțat că vaccinul pe care l-au dezvoltat a fost aprobat pentru uz limitat în armata chineză, deși nu au detaliat cum va fi folosit sau dacă va fi obligatoriu pentru soldați. Pe 9 august, compania a încheiat un acord cu Ministerul Sănătății din Arabia Saudită, pentru derularea etapei a treia de studii clinice în țara lor.

Dacă vrei să umărești ultimele informații legate de cursa pentru un vaccin contra COVID-19, nu rata acest articol cu actualizări constante, de la The New York Times.

~

În unele dimineți când pleacă spre laborator, Florina Bojin o aude pe fata ei de cinci ani întrebând dacă mai lucrează la coronavirus. Uneori, întrebarea e „mama, n-ai terminat vaccinul ca să putem să ieșim afară?”. Alteori, „de ce n-ai reușit să rezolvi problema, mama?”.

Bojin îi răspunde că e greu, că sunt mulți cercetători care lucrează la asta și că e nevoie de timp. E medic primar de laborator și conferențiar la Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” din Timișoara, la imunologie. Pe lângă cele zece ore pe care le petrece în perioada asta în laborator, Bojin ține și lecții pe Zoom pentru studenți, alături de colega ei de cercetare, Oana Gavriliuc, biolog și asistent universitar la aceeași universitate.

Muncesc împreună din 2006, iar din ianuarie lucrează la un vaccin împotriva noului coronavirus la Institutul OncoGen din Timișoara.

La final de martie, când numărul celor infectați cu noul coronavirus se apropia de 1.000 și România intra în carantină, a apărut știrea că un laborator din Timișoara are un vaccin contra COVID-19. „O zi importantă pentru OncoGen: avem Vaccinul (echivalentul a 1.000 de doze). Astăzi începem testele”, scria pe pagina de Facebook a institutului. A doua parte a mesajului spunea că vaccinul este deocamdată testat în laborator, pe celule umane.

Pentru publicul larg, anunțul putea părea soluția la problemele cauzate de noul virus. Majoritatea reacțiilor de atunci au fost o combinație între entuziasmul celor care vedeau o salvare imediată și revolta celor care considerau că informația e fake news. Ca răspuns la critici, OncoGen a comunicat câteva zile mai târziu că „avem vaccinul” e adevărul științific, dar că nu se referă la o formă finală, care să poată fi deja fabricată și administrată oamenilor: „așa este corect să îl numim: vaccin în testare pe celule umane”.

Doar că de la o ipoteză științifică și teste în laborator până la imunizarea populației e o cale lungă.

Când am văzut anunțul făcut de OncoGen, m-am întrebat și eu la ce se referă. Cum adică au un vaccin? Cum ajungi, de fapt, să dezvolți un vaccin? Dacă îl au, cât va dura până să ajungă la noi?

Citind despre asta și vorbind cu mai mulți medici și cercetători, mi-am dat seama că astfel de anunțuri sunt o mică parte dintr-o imagine de ansamblu complicată. Nu știam prin ce tipuri de teste trebuie să treacă un vaccin. Nu mă gândisem de câți bani e nevoie pentru fiecare etapă (de la cercetarea în laborator, la testele clinice pe oameni), nici la capacitățile de producție și nici la ce se va întâmpla când vaccinul va trebui să ajungă la noi; cu atât mai puțin la toate necunoscutele cu care se confruntă cercetătorii în fața acestui nou coronavirus.

Pe scurt, cele mai optimiste predicții legate de vaccinul contra COVID-19 spun că-l vom avea anul viitor, posibil în primăvară, chiar dacă există peste o sută de proiecte în lucru recunoscute deja de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), printre care și OncoGen. Asta ar însemna un timp-record, în condițiile în care vaccinul dezvoltat cel mai repede până acum, împotriva oreionului, a ajuns pe piață la patru ani după începerea cercetărilor, care în mod normal durează între 8 și 15 ani.

Drumul unui vaccin de la testarea în laborator până la populația care are nevoie de el începe să se complice abia când încep să se studieze efectele lui asupra oamenilor.

---

Virusurile sunt organisme extrem de mici – de câteva mii de ori mai mici decât o granulă de sare. În interior au materialul genetic, ADN sau ARN, închis într-o capsulă formată din proteine. Nu pot supraviețui prea mult timp pe cont propriu și nu se pot înmulți de unele singure. Ca să prospere, au nevoie de o celulă-gazdă – de la o anumită plantă, un anumit animal sau oameni. Odată ce s-au strecurat într-o celulă, virusurile o folosesc pentru a se replica în alte mii de exemplare, numite virioni. De obicei, celulele infectate mor, iar virionii merg mai departe și infectează alte celule.

În natură sunt atât de multe virusuri încât oamenii de știință nu le pot număra unul câte unul: ei cercetează diverse medii (sol sau apă, de exemplu) și extrapolează numărul obținut. O teorie estimează că există de peste zece milioane de ori mai multe virusuri decât stele în Univers. Dintre ele, doar în jur de 200 ne pot infecta.

Familia coronavirusurilor cuprinde câteva sute de tulpini, care atacă mai ales animalele: porci, cămile, lilieci sau pisici, cărora le provoacă infecții respiratorii. Șapte dintre tulpini afectează și oamenii, dar patru sunt responsabile doar pentru răceli moderate ca intensitate, pe care mulți dintre noi e posibil să le fi avut.

Însă trei dintre ele pot afecta grav sistemul respirator al organismului nostru: SARS-CoV-1, MERS-CoV și SARS-CoV-2. (SARS este abrevierea din engleză pentru sindrom respirator acut sever, iar MERS pentru sindrom respirator din Orientul Mijlociu. CoV este prescurtarea pentru coronavirus.)

Din decembrie 2019 și până la începutul lunii mai, COVID-19 – boala provocată de virusul SARS-CoV-2 – a supraaglomerat spitalele cu peste 3,5 milioane de oameni bolnavi în toată lumea, a provocat aproape 250.000 de decese și a blocat activitatea populației în majoritatea țărilor afectate, din cauza răspândirii rapide.

Studiile și predicțiile experților spun că deblocarea societății – renunțarea la distanțare socială și revenirea treptată la activitatea obișnuită, așa cum o știam înainte – va avea loc abia când un vaccin împotriva bolii va fi disponibil.

La finalul lui 2019, când au apărut primele informații despre noul coronavirus, comunitatea științifică s-a mobilizat rapid pentru a-l studia. Pe 11 ianuarie, cercetătorii chinezi au publicat genomul coronavirusului – asemănător unui manual care explică cum funcționează virusul –, ceea ce i-a ajutat pe ceilalți să facă analize detaliate.

Pe 16 martie, compania americană Moderna începea deja să testeze vaccinul pe oameni. Prin comparație, când a izbucnit epidemia de SARS, primul caz a fost înregistrat pe 16 noiembrie 2002, iar genomul a fost publicat cinci luni mai târziu. Testele pe oameni pentru un posibil vaccin au început abia în mai 2004.

Atunci când se creează un vaccin, cercetarea și obținerea unui potențial ser în laborator sunt etapele care durează cel mai puțin. Primii pași în testare au loc în laborator, unde este evaluată siguranța vaccinului pe celule umane și pe animale. Studiile clinice – testarea unui vaccin pe oameni – sunt cea mai lungă etapă în dezvoltarea lui și cea care stabilește dacă substanța e sigură și eficientă.

Pentru a grăbi procesul de dezvoltare a unui vaccin împotriva COVID-19, autoritățile de reglementare au permis cercetătorilor să sară peste testele pe animale. Chiar și așa, în mod normal rămân o serie de pași de făcut până la distribuția largă a unui vaccin:

(În România, testele clinice pot începe numai după ce au fost aprobate de Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale, ANMDM, care urmărește evoluția studiului studiului și de Comisia Națională de Bioetică a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Aprobarea din partea ANMDM durează în medie 25 de săptămâni, de trei ori mai mult decât prevăd reglementările europene și implicit legislația din România, susține ARPIM. Pentru eventuale medicamentele împotriva COVID-19 însă, ANMDM a anunțat că va prioritiza studiile și că evaluările nu vor dura mai mult de o săptămână.)

---

Chiar dacă obiectivul vaccinurilor e același – să stimuleze sistemul imunitar să producă anticorpii necesari în lupta cu boala –, există mai multe metode care pot fi utilizate în dezvoltarea lor. Vaccinurile împotriva rujeolei și oreionului, de exemplu, folosesc o parte de virus sau un virus modificat și atenuat, adică sunt selectate părțile mai puțin dăunătoare. Odată ajuns în organism, virusul nu are putere să atace, însă e suficient cât să alerteze sistemul imunitar care învață astfel să lupte împotriva lui.

Cele mai noi vaccinuri folosesc ARN mesager (mARN) – o moleculă cu informație, care duce instrucțiunile genetice de la ADN-ul celulei, la mașinăria ei de produs proteine. Una dintre companiile care încearcă această strategie este Moderna. Ideea lor este să le „spună” celulelor să producă o anumită proteină care ar susține crearea de anticorpi.

Teoretic, vaccinurile ARN ar putea fi mai sigure și mai ușor de fabricat decât cele care folosesc părți din virus, dar deocamdată niciun astfel de vaccin nu a fost declarat sigur pentru oameni.

O altă companie care caută o soluție este Sinovac, dar cercetătorii de aici vin cu o altă abordare. În timpul epidemiei de SARS din 2003, Sinovac a creat un vaccin care utiliza virusul inactivat și a ajuns în prima fază a studiului clinic pe oameni, dar testele au fost oprite când riscul bolii a trecut. Acum, Sinovac încearcă să creeze un vaccin asemănător contra COVID-19, care a început deja să fie testat pe oameni.

Pe 30 aprilie, pe lista vaccinurilor candidate alcătuită de Organizația Mondială a Sănătății erau opt produse ajunse în faza testării clinice: patru din China, două din SUA, unul din Marea Britanie și un parteneriat germano-american. Pe lângă centralizarea OMS, există liste precum cea făcută de Milken Institute din California, unde apar și posibile tratamente, sau cea a publicației STAT, care sortează potențialele vaccinuri în funcție de cât de aproape sunt de aprobare. Cercetătorii spun că existența atâtor proiecte simultane crește posibilitatea dezvoltării unui vaccin.

Pe lista OMS, în categoria vaccinurilor aflate în faza preclinică – de studii în laborator – a ajuns și OncoGen din Timișoara, care lucrează la un vaccin pe bază de peptide – bucăți de proteine cu rol-cheie în funcționarea organismului (unele dau textura și rezistența pielii, altele au rol în digestie). În 2017 au început să caute potențiale vaccinuri împotriva tumorilor canceroase, au creat peptide sintetice în laborator și au încercat să vadă cum ar putea ele să ajute organismul să producă anticorpi.

Cercetători din toată lumea încearcă de mai mulți ani să găsească soluții pentru a stimula sistemul imunitar să distrugă celulele tumorale canceroase, spune Gavriliuc, iar ea și Bojin încearcă acum același principiu și împotriva coronavirusului la OncoGen. S-au apucat curând după ce secvențierea genomului a fost făcută publică pentru toți cercetătorii, pe 11 ianuarie. La finalul aceleiași luni au publicat rezultatele cercetării într-o lucrare științifică în revizuire, care momentan așteaptă validarea altor specialiști.

Bojin și Gavriliuc fac parte dintr-o echipă de doar trei oameni care lucrează în acest moment la vaccin. Au încheiat recent o etapă de două săptămâni de analiză a peptidelor, în care le-au testat pe celulele a trei persoane – ale lor și ale încă unei colege. Deocamdată, au aflat că peptidele nu sunt toxice pentru celulele umane. Odată ce vor termina testele in vitro, speră să treacă la etapa următoare: testele pe șoareci de laborator.

În timp ce lucrează la propria cercetare, se uită cu invidie și la resursele pe care le au companiile mari, care au început deja studiile clinice. „Noi trebuie să ne dozăm efortul. Trebuie să avem o gospodărire bună a tuturor parametrilor: și timp, și bani, și absolut totul”, spune Bojin.

---

Cele mai mari provocări când dezvolți un vaccin sunt costurile ridicate de testare și producție și riscul ca investiția să eșueze. În general, doar faza de testare reprezintă două treimi din costul mediu total pentru crearea unui nou vaccin, estimează ARPIM.

În cazul unui vaccin împotriva COVID-19, costurile de testare și producție – care nu includ însă fabricarea la scară largă, transportul și administrarea – ar putea ajunge la două miliarde de dolari, estimează The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI). Chiar și așa, ar fi mai puțin decât ar pierde economia mondială din cauza pandemiei. Numai în China se estimează pierderi de peste 60 de miliarde de dolari doar în primul trimestru al anului.

CEPI e un parteneriat global lansat la Forumul Economic Mondial de la Davos în 2017, finanțat prin donații de la guvernele statelor lumii sau din partea unor fundații private, precum Fundația Bill & Melinda Gates. Rolul CEPI este să distribuie aceste fonduri către dezvoltarea vaccinurilor pentru diverse boli. Pentru conceperea unui vaccin contra coronavirusului, CEPI a strâns până acum aproape un miliard de dolari, iar dintre inițiativele din lista OMS, șase au sprijin financiar din partea lor (printre cele șase sunt și trei care au început studiile clinice).

Moderna e unul dintre laboratoarele susținute de CEPI. Pe lângă această finanțare, compania americană a mai primit aproape 500 de milioane de dolari din partea Autorității pentru Cercetare și Dezvoltare Avansată Biomedicală (BARDA). Moderna plănuiește să angajeze 150 de oameni până la finalul anului, să contribuie la demers. O altă companie americană, Inovio, a primit un sprijin de nouă milioane de dolari din partea CEPI și alte cinci milioane de dolari de la Fundația Bill & Melinda Gates. Iar Sinovac, cu sediul la Beijing, chiar dacă nu are suport din partea CEPI, primește sprijin din partea guvernului chinez.

Posibilul vaccin românesc de la OncoGen vine însă într-o țară care nu investește în cercetarea medicală, spune Vlad Mixich, medic și expert în sănătate publică. „E neobișnuit pentru țări de mărimea și puterea României să pună bani în cercetarea medicală.” Și atunci când o fac, nu au putere financiară pentru investiții mari. Pe 3 aprilie, UEFISCDI – agenția de finanțare a cercetării din subordinea Ministerului Educației Naționale – a lansat o competiție pentru proiecte de cercetare pe tema noului coronavirus. OncoGen s-a parteneriat cu Institutul Cantacuzino ca să depună un proiect. Dacă va fi acceptat, contractele de finanțare vor fi semnate pe 25 mai, conform calendarului UEFISCDI.

Suma alocată ar fi de cel mult 3 milioane și jumătate de lei (puțin peste 720.000 de euro) pentru o listă de câteva zeci de proiecte. Bojin și Gavriliuc nu știu însă câte dintre ele vor primi finanțare – pentru că în cazul în care vor fi mai multe eligibile, suma s-ar putea împărți.

În martie, OncoGen a lansat și un apel public pentru donații care să le sprijine cercetarea pentru vaccinul contra COVID-19. Centrul de acum a fost construit printr-un proiect POSDRU și e deschis din 2015. Deocamdată, el aparține de Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brânzeu” din Timișoara, însă odată cu aniversarea de cinci ani ar putea deveni instituție de sine stătătoare, spune Bojin. De aceea, anul viitor ar putea fi unul important pentru centrul lor. Deocamdată nu știe însă ce se va întâmpla și nici dacă o schimbare i-ar avantaja.

---

Într-un maraton la care participă actori globali care investesc sute de milioane de dolari în cercetarea medicală, România e alergătorul care pleacă de la start, dar care n-are șanse să urce pe podium. Din toate substanțele care intră în studii clinice, doar 20% ajung să treacă linia de sosire, spune Mihaela Bîrsan, care lucrează pentru PSI Pharma Support, o organizație de cercetare clinică.

Odată ce vom avea un vaccin câștigător care să fie aprobat pentru producție, cererea va fi enormă. Iar atunci când sute de milioane de oameni așteaptă un nou vaccin din partea producătorilor care trebuie să asigure și stocuri pentru alte tipuri de vaccinuri, ne putem lovi de incapacitate de producție.

Locul în care va fi produs serul e important, pentru că un vaccin aprobat în Statele Unite va trebui să treacă printr-o nouă serie de teste din faza a treia a studiilor clinice înainte să fie aprobat și de Uniunea Europeană, spune Bîrsan.

Companiile vor fi nevoite să găsească soluții pentru a fabrica niște cantități mai mari de vaccin sau vaccinuri care folosesc tehnologii noi. Asta se va întâmpla prin construirea unor noi linii de producție, adaptate noilor tipuri de vaccinuri, prin schimbări aduse unor fabrici deja existente sau prin reducerea numărului de doze produse la alte vaccinuri. Asta ar putea însemna că vor exista mai puține vaccinuri pentru febră tifoidă sau rujeolă.

Sanofi, una dintre cele mai mari companii farmaceutice din lume, spune că ar putea produce 600 de milioane de doze pe an, înainte să taie din producția de vaccinuri pentru gripa sezonieră. Dacă noul vaccin va necesita însă mulți antigeni (porțiuni de proteine pe care le găsim în vaccin), numărul ar putea scădea la 100 de milioane. 

Sanofi și GlaxoSmithKline (GSK), două dintre cele mai mari companii farmaceutice din lume, au anunțat că vor lucra împreună – prima va veni cu tehnologia pe bază de secvență ADN, iar cealaltă contribuie cu adjuvanți (componente chimice care pot spori efectul vaccinului asupra sistemului imunitar). Vaccinul candidat este programat să intre în studii clinice în a doua jumătate a anului 2020 și, dacă va avea succes, va fi disponibil în a doua jumătate a anului 2021. Nici GSK, nici Sanofi nu au însă linii de producție pentru vaccinuri în Romania.

Într-un articol publicat la final de februarie, Bill Gates făcea apel la companiile farmaceutice și guvernele țărilor să lucreze împreună pentru a se asigura de pe acum că un viitor vaccin va ajunge la oamenii care au nevoie de el. De obicei, producătorii fabrică doar atâtea doze cât să acopere cererea – pentru că producția în plus ar aduce pierderi financiare. Guvernele ar putea ajuta companiile, dacă ar estima câte doze de vaccin vor vrea să achiziționeze și cine sunt oamenii pe care plănuiesc să-i injecteze.

La nivel mondial, se fac planuri pentru o distribuție echitabilă a viitorului vaccin, iar colaborarea e în interesul tuturor. E important ca aceste discuții să aibă loc înainte să avem fiolele pe piață, spune Seth Berkley, directorul executiv al Alianței Mondiale pentru Vaccinuri și Imunizare (GAVI), pentru că mereu va exista o limită a cantității. Așadar, cine ar trebui să-l primească primii?

Mixich crede că și România ar putea să producă un vaccin, dar pentru asta ar fi nevoie de parteneriate între stat și o companie farmaceutică, iar o nouă linie de producție ar necesita investiții mari. Și nimeni nu va da bani înainte pentru o linie de producție, atâta timp cât nu știm dacă vaccinul va funcționa, spune Mixich. Conform unui studiu făcut de OMS, construcția unei linii cu o capacitate de producție de 10 milioane de doze pe an poate costa peste 50 de milioane de dolari.

În acest moment, Institutul Național „Cantacuzino” – care, pe lângă cercetare, era și producător și furnizor important de vaccinuri pentru statul român – nu are capacitatea de a fabrica un vaccin. Ultimele vaccinuri de gripă au ieșit de aici în 2013. Chiar dacă cercetătorii au făcut anul trecut trei loturi de vaccin antigripal experimental, ANMDM a dat cu greu aprobările pentru spațiul în care a fost dezvoltat, din cauza locului înghesuit în care se producea vaccinul.

Într-o vizită făcută în aprilie la sediul Institutului, premierul Ludovic Orban a enumerat o listă de proiecte care au loc aici, iar printre ele se număra și reluarea producției de vaccin antigripal. Întrebat însă de reporteri dacă aici ar putea fi demarat un proiect de cercetare și producție a unui vaccin contra COVID-19, premierul a răspuns evaziv: „Evident că nu vă pot da un răspuns care este capacitatea efectivă, dar se vor face cercetări, cu siguranță”.

---

Când va exista un vaccin împotriva COVID-19 care să funcționeze, vom depinde de statul român, de compania care produce vaccinul și de relațiile ei cu autoritățile, de rețeaua națională de distribuție – care trece prin Direcțiile de Sănătate Publică și apoi prin medicii de familie –, de cum va fi administrat și cine va avea prioritate la vaccinare.

Într-o problemă de sănătate publică, sunt două metode prin care statul le poate procura oamenilor vaccinurile de care au nevoie.

Prima, și cea folosită în România, e prin licitație. Statul folosește cifrele despre numărul de oameni vaccinați anul trecut și estimează câte vaccinuri în plus ar trebui de la an la an. În cazul gripei, de exemplu, standardul OMS spune că ar trebui să vaccinăm 75% din persoanele la risc, adică oameni de peste 65 de ani, femei gravide, bolnavi de diabet, cancer sau cu afecțiuni pulmonare. Asta ar însemna în jur de patru milioane și jumătate de oameni. România achiziționează însă în jur de un milion și jumătate de vaccinuri, iar acoperirea vaccinală era de doar 30% în sezonul 2018-2019. 

O a doua opțiune, care nu este însă practicată în România, e cea de compensare a vaccinurilor. În acest caz, doctorul de familie își comandă de la depozitul unei companii producătoare numărul de vaccinuri necesare și primește dozele la cabinet. Apoi, face o factură pe care o trimite la Casa de Asigurări de Sănătate, iar acolo scrie câți pacienți a vaccinat cu dozele respective.

România se află în toiul unor discuții despre Legea Vaccinării, un proiect ținut la sertar de Parlament în ultimii doi ani și blocat în mai multe rânduri de unii politicieni. Iar problema e că oamenii nu o înțeleg pe deplin, spune Vasi Rădulescu, medic specialist în medicină internă, care prin blogul și cărțile sale încearcă să educe publicul pe teme de medicină și sănătate, printre care se numără și vaccinarea. „Când vorbești de legea vaccinării, oamenii zic «vaccinuri obligatorii, nu mă interesează așa ceva.»” Legea nu e însă despre vaccinare obligatorie, așa cum o prezintă mișcarea anti-vaccin de la noi.

Legea ar stabili când și cum ar fi administrate vaccinurile și care sunt cele obligatorii și cele recomandate de medici. Ea vine în contextul în care rata vaccinării din România a scăzut constant din 2010 până acum – pentru vaccinul ROR, de exemplu, care protejează copiii contra rujeolei, rubeolei și oreionului, ratele din 2018 erau de 89,6% pentru prima doză și la 80,9% pentru doza a doua, spre deosebire de ținta OMS, de 95%. „Acest lucru se datorează într-o oarecare măsură și scăderii încrederii în beneficiile vaccinării, concretizată prin refuzul părinților de a-și vaccina copiii”, adaugă în același studiu Institutul Național de Sănătate Publică.   

În forma actuală a legii, părinții trebuie să vadă medici care să le explice beneficiile vaccinării, dar pot refuza să-și imunizeze copiii. Primesc în schimb amendă în cazul în care refuză consultația cu medicii.

În continuare, e mult prea devreme să facem o predicție legată de cum ar funcționa procesul de vaccinare contra COVID-19. Rădulescu crede că e o posibilitate mare ca dozele de vaccin care vor ajunge la început în România să fie puține și că medicii de familie ar putea fi puși în situația de a alege către cine duc vaccinul: spre vârstnici? Spre cei cu comorbidități?